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北理工团队首次构建高分辨率人类三维数字原肠胚并在cell发表


4月23日,欧洲杯在线平台买球生命学院肖振宇副教授、中国科学院动物研究所王红梅研究员、于乐谦研究员、郭靖涛研究员等在国际学术期刊Cell发表文章《3D Reconstruction of a Gastrulating Human Embryo》,基于芯片技术和三维动画重构技术首次重构高分辨率人类三维数字原肠胚,填补原肠胚阶段人类胚胎发育知识空白,为理解人类早期胚胎发育及相关疾病提供重要资料,为改善不良妊娠结局奠定科学基础。

原肠胚形成是细胞迁移、转变形成复杂精妙的三维结构的过程。原肠胚形成奠定了成体中所有系统和器官不同细胞谱系及其功能基础。然而,当前研究多依赖模式动物和基于干细胞的胚胎模型研究,在我国科学家季维智院士团队、王红梅研究员团队以及彭广敦研究员团队还有多家国外研究团队共同努力下,猴原肠胚阶段重要科学难题正逐渐被系统解析,为研究人类原肠胚发育阶段关键科学事件提供重要参考。然而,若想了解人类原肠胚形成机制,需回归人胚胎本身。同时已有人类原肠胚相关组学研究由于缺乏空间定位信息,难以精确界定细胞亚型和完整空间定位。因此,系统性揭示人类原肠胚形成过程中的基本细胞、分子特征以及空间位置是一项艰巨而独特的挑战,亟待科学家深入探索与攻克。

在本工作中,借助3D重构胚胎,研究者发现中胚层很有可能在尚未迁出原条时就已经发生了细胞命运决定,分化为了轴向中胚层、近轴中胚层、中间中胚层和侧板中胚层等谱系,并依据决定好的命运迁移到相应位置上。同时发现在该时期人类胚胎尾部很可能存在一个和中部脊索类似的组织中心,为窥探人类极早期胚胎发育打开了一扇全新的大门。

文章对CS8人类胚胎进行62张的连续切片,进行了Stereo-seq高分辨率的空间转录组研究。三维重构了人类CS8胚胎的3D模型,并鉴定了关键位置的一系列细胞亚型。整体性地描绘了胚胎形态、细胞类群、空间位置和转录组特征,阐述了原肠胚形成过程中细胞发育过程、谱系轨迹变化和一系列调控活动。开创性地发现了CS8时期的人类胚胎尾部很可能存在一个和中部脊索类似的信号源,为窥探人类极早期胚胎发育提供了重要窗口。

在本研究中,通过构建完整的人类原肠胚3D模型,将单个细胞的空间信息与其基因表达相结合,系统描绘了胚胎形态、细胞类群、空间位置和转录组特征,准确注释了不同的细胞亚型,证明了中胚层不同亚型先特化后迁移的假说、深度解析了重要胚外组织羊膜细胞发育过程和卵黄囊造血谱系特化,同时针对原肠胚前-后、背-腹、左-右体轴关键信号通路进行解析,提出胚胎尾部可能存在新的信号源和“组织者(organizer)”的观点。这项研究不仅可以确定人类原肠胚形成过程的关键细胞和分子特征,还可以指导今后基于干细胞的人类胚胎模型的生成。


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